После смерти в 1847 г. отца семейство Клеменсов осталось с большими долгами. Трудовой путь Сэма начался с 12 лет. Поначалу он помогал старшему брату, который стал издавать свою газету, и именно там время от времени появлялись его самые первые статьи. Проведя несколько лет в скитаниях по стране, Сэмюэл устраивается работать лоцманом, плавает по Миссисипи. После уничтожения Гражданской войной частного пароходства Клеменс вынужден был оставить профессию, которой был готов посвятить жизнь.

В 1861 г. он последовал за старшим братом на запад страны, в Неваду. Желание разбогатеть привело Твена на серебряные рудники, в ряды старателей. Однако удача ему не сопутствовала, и он стал работать в газете. Именно в это время впервые в его биографии прозвучал псевдоним «Марк Твен». В 1864 г. новым местом жительства становится Сан-Франциско, и в этом городе он сотрудничает уже с целым рядом периодических изданий.

Первый писательский успех приходит к Марку Твену в 1865 г. благодаря юмористическому рассказу «Знаменитая скачущая лягушка из калавераса», написанного по фольклорным мотивам. Это произведение читали во всех уголках страны, и оно было удостоено звание лучшего на то время американского произведения юмористического жанра. Рассказ был написан во время длительного путешествия: Твен плыл на пароходе в Европу и Палестину. Подобных путешествий на протяжении жизни писателя окажется еще немало.

Закрепила успехи на литературном поприще книга «Простаки за границей» (1769), популярность которой была просто невероятной. У многих американцев именно с этим сборником путевых очерков ассоциировалось имя Марка Твена всю его жизнь. В 1870 г. писатель приезжает в г. Баффало (оттуда - в Хартфорд) после женитьбы на Оливии Лэнгдон. Брак позволил ему ближе узнать промышленников, представителей большого бизнеса. Его отношение к эпохе экономического роста с ее попранием демократии, коррупцией, властью чистогана выразилось в метком определении, которое со свойственным ему остроумием дал ей писатель – «позолоченный век».

В 1876 г. вышли имевшие ошеломительный успех «Приключения Тома Сойера», а в 1885 г. - их продолжение «Приключения Гекльберри Финна». В свое время Э. Хемингуэй сказал, что из одной этой книги «вышла вся современная американская литература». Писателя перестали воспринимать только как автора блестящих юмористических произведений, острослова и шутника. В этом произведении он открывает другую Америку, где можно столкнуться с жестокостью, насилием, несправедливостью, расизмом. Ряд остросоциальных работ Твена не был опубликован как при его жизни, так и в течение многих лет после смерти.

Начало 90-ых гг. открывает самый непростой период в биографии писателя. В 1894 г. издательская компания Марка Твена обанкротилась, что заставило его срочно искать другие источники дохода. Ему пришлось совершать крайне утомительные поездки, в ходе которых он активно выступал перед читателями. По этой же причине он целый год провел в кругосветном путешествии, устраивая публичные лекции и читая свои произведения. В очередной раз повидав мир, Марк Твен становится страстным обличителем имперских амбиций, колониальной политики США, что проявилось в серии написанных в эти годы памфлетов. Творчество этого периода, в частности, повесть «Таинственный незнакомец» (издана в 1916), несет на себе отпечаток пессимизма, горечи, сарказма, мизантропических настроений. Смерть застала Марка Твена в штате Коннектикут, г. Реддинг 21 апреля 1910 г.; похоронили писателя в Элмайре.